С этого времени забота о судьбе троюродной племянницы стала головной болью римского папы. Неожиданно король Франциск I попросил ее руки для своего второго сына – герцога Генриха Орлеанского. Климент VII уговорил девочку дать согласие и, едва Екатерине минуло 14 лет, сбыл ее с рук во Францию.
Поначалу дела новоявленной принцессы шли хорошо. Но 25 сентября 1534 г. папу Климента VII отравили ядом бледной поганки, и девушка потеряла главную опору в жизни. Очередной папа Павел III отказался отдавать французам обещанное за нею приданое.
С этого времени при королевском дворе к Екатерине стали относиться как к приживалке.
Ситуация не изменилась и после того, как в 1536 г. неожиданно умер 18 летний дофин Франциск и юная итальянка стала дофиной – женой наследника престола. Беда усугублялась тем, что в течение первых десяти лет замужества дофина не могла родить ребенка. Уже стоял вопрос о пострижении ее в монастырь, когда в 1544 г. Екатерина родила сына Франциска. Затем дофина родила еще четырех мальчиков – Карла, Генриха (любимец матери), Франсуа и Людовика (умер в младенчестве) – и троих дочерей – Елизавету (впоследствии нареченная инфанта Дона Карлоса и третья жена испанского короля Филиппа II), Марго и горбатую хромоножку Клод.
В 1556 г. после рождения двойни-девочек, которые сразу же умерли, врачи запретили Екатерине вести половую жизнь.
С первых месяцев брака Генрих завел себе любовниц, а в 1538 г. беззаветно влюбился в красавицу Диану де Пуатье. Законная жена была вынуждена принять измену со смирением.
После заболевания дофины муж вообще перестал появляться в ее покоях, а к Диане фактически перешли все права законной супруги наследника. Когда 31 марта 1547 г. умер Франциск I и на престол взошел Генрих II, ситуация усугубилась. Даже при коронации Диана стояла на месте королевы, а Екатерина – в отдалении. Все царствование Генриха законная королева вела полумонашеский образ жизни, а заваленная дарами фаворитка управляла политикой Франции – король не принимал ни одного решения без ее одобрения.
Но вот в июле 1559 г. Генрих II был смертельно ранен на турнире, и еще до его кончины Екатерина Медичи взяла власть в свои руки. Существует даже версия, будто король мог еще поправиться, но не отходившая от его одра супруга при помощи яда помогла Генриху отправиться к праотцам. Диана де Пуатье удалилась в добровольную ссылку, ей даже не позволили проститься с царственным любовником. С этого времени и до смерти в 1589 г.