Патрикеевых и казни князя С.И. Ряполовского, под давлением влиятельных церковных иерархов, прежде всего, Иосифа Волоцкого, обвинивших Дмитрия и его мать Елену Волошанку в связях с «жидовствующими» еретиками, великий князь вынужден был изменить свое первоначальное решение. В 1502 г. внук и невестка великого князя были посажены в темницу и затем тайно умерщвлены, а новым наследником престола стал младший сын Ивана III от Софьи Палеолог двадцатитрехлетний князь Василий Иванович (1479—1533).
1503 г.
стал трагическим годом для всей великокняжеской семьи: сначала умирает великая княгиня Софья Фоминишна Палеолог, а затем у самого Ивана III произошел страшный «апокалипсический удар» (вероятно, ишемический инсульт), от которого он так и не оправился до самой своей смерти. После кончины великого государя на московский престол вступил его сын Василий III (1505—1533), который успешно продолжил политику отца по собиранию русских земель вокруг Москвы.
Вскоре после смерти польского короля и великого литовского князя Александра Казимировича и вступления на престол его младшего брата Сигизмунда I (1506―1548), в 1507 г.
на территории Литвы вспыхнул мощный мятеж влиятельного туровского князя Михаила Львовича Глинского, предъявившего свои претензии на литовский великокняжеский престол. В результате этого события возобновилась Вторая русско-литовская пограничная война, которая шла вяло и натужно. Крупных побед не довелось испытать ни одной из воюющих сторон, и в 1508 г.
новый польский король подписал с Москвой «вечный мир», признав за ней все чернигово-северские земли.
В ходе скоротечной русско-ливонской войны (1509―1510) к Москве окончательно была присоединена территория Псковской боярской республики, уже полвека обладавшей чисто номинальной автономией, поскольку там еще с 1461 г. сидел великокняжеский наместник, в роли которого выступали многие бывшие удельные князья, перешедшие в разряд служилых князей великого московского князя, в том числе Владимир Андреевич Ростовский (1461—1462), Иван Александрович Звенигородский (1463―1466), Федор Юрьевич Шуйский (1467―1472), Ярослав Васильевич Оболенский (1473—1477) и другие.
В 1512―1522 гг. состоялась Третья русско-литовская пограничная война. Ареной боевых действий на сей раз вновь стал многострадальный Смоленск. Первые два похода русской армии, состоявшиеся в 1512—1513 гг., увы, не увенчались успехом.
