В дальнейшем попавшее в вассальную зависимость от Турции Крымское ханство, уже после смерти Менгли-Гирея, поменяло свою политику и превратилось в XVI в. и далее в злейшего врага России.
Но оставалось также ранее отделившееся от Орды Казанское ханство. Москва настойчиво пыталась нейтрализовать враждебность Казанского ханства и усилить там свое влияние. Против Казани было предпринято несколько походов. Наконец русское войско под командованием блестящего полководца князя Даниила Холмского, который громил ещё новгородцев на Шелони, а потом отличился в боях на реке Угре против Ахмата, осадило Казань.
Город был взят в 1487 г. На казанский престол Иван III поставил сторонника Москвы.
Набеги на Русь со стороны Казанского ханства временно прекратились. Но Казань продолжала оставаться независимым и сильным государством, имевшим важное стратегическое значение на Волге. В городе со временем образовалась сильная промосковская партия. Но существовала и влиятельная группа сторонников союза с Крымом и Турцией.
Вся борьба здесь была ещё впереди.
Иными стали отношения Московского княжества с соседями на ближних западных и северо-западных границах. Здесь после присоединения Новгорода, а также ряда русских земель на границе с Литвой основными соперниками единой Руси стали Швеция, Ливонский орден и, конечно, Литва, за спиной которой стояла союзная Польша.
Иван III взял на себя защиту русских земель против шведов на северо-западе, чем прежде занимался Новгород.
В конце XIV в. русские войска несколько раз пытались вернуть земли, отвоеванные Швецией у Новгорода. Полки Ивана III прошли огнем и мечом по областям южной и центральной Финляндии, отобранной Швецией у Новгорода. Был подвергнут осаде город Выборг. При этом русское войско использовало огромные новые пушки. Но ни у одной из сторон не было сил для того, чтобы решающим образом изменить положение в свою пользу.
Более значительны были успехи Ивана III в борьбе с Литвой и Ливонским орденом.
В двух войнах с Литвой в 1492–1494 и в 1500–1503 гг. русские войска одержали ряд побед над литовцами и сумели вернуть Москве некоторые русские земли. Теперь Литва все чаще прибегает в борьбе против Москвы к помощи Ливонского ордена, который после разгрома при Грюнвальде потерял атакующую мощь по отношению к Литве, но вполне сохранил силы для помощи ей в борьбе против Руси.